基于网络药理学的麦冬治疗糖尿病成分和机制及其配伍后作用通路改变研究（三）

2.4.2 KEGG分析

将麦冬及其配伍治疗糖尿病交集网络中的靶点通过DAVID数据库进行KEGG富集分析，结果显示，麦冬单味药具有显著意义的通路有14条，配伍后增加至63条（P<0.05, FDR<0.05)。结果见图6~7。

3 讨论

本研究结果表明，麦冬单味药中麦冬皂苷、麦冬黄烷酮、甲基麦冬黄烷酮等成分可以直接作用于相关靶点起到糖尿病治疗作用。麦冬配伍后，治疗糖尿病的相关靶点增加，成分之间相互作用也增加。其中，涉及到的活性成分包括黄芪中的黄芪甲苷类、黄芪素等，五味子中的五味子醇甲、木脂素类、烯类等，黄连中的生物碱类，山药中的尿囊素、山药素，丹参中的丹参酮类、丹参酚醌类及北沙参中的槲皮素、谷甾醇等。说明麦冬可能通过与其他药味或其中成分的相互作用及靶点蛋白之间相互作用增强治疗糖尿的活性并扩大功能通路。基于网络药理学数据分析，麦冬甲基高异黄酮A和麦冬甲基高异黄酮B表现出直接或间接的治疗糖尿病活性，可作为重点研究对象。

依据PPI分析、模块分析、通路分析及Batman-TCM数据库蛋白可信度值 (prediction score)等结果显示，麦冬单味药涉及的关键靶点为蛋白激酶B1（Akt1）、大麻素受体1（CNR1）、多巴胺受体2（DRD2）等，KEGG通路主要涉及Ras相关蛋白1（Rap1）、环磷腺苷（cAMP）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等，生物学过程主要包括三磷酸腺苷结合（ATP binding）、质膜（plasma membrane）、信号转导（signal transduction）等。麦冬通过配伍新增关键靶点为胰岛素（INS）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-10（IL-10）等，新增通路为磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）、癌症（cancer）、肿瘤坏死因子（TNF）等，新增生物学过程为蛋白结合（protein binding）、炎症反应（inflammatory response）等。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)轴作为机体能量代谢的调节中枢，在2型糖尿病发生过程中起重要作用。下丘脑内分布有大量CNR1，大麻素系统可广泛调节中枢神经系统神经元的功能。CNR1可通过调节HPA轴改善2型糖尿病指标；PI3K/Akt是胰岛素信号传导的经典途径，DRD2可通过影响下游细胞内信号转导通路关键基因PI3K、Akt在外周细胞中的表达水平改善糖代谢，但配伍成分及具体机制不明确，是麦冬相关研究的关键突破点。Rap1是一种控制细胞粘附、细胞-细胞连接形成和细胞极性等多种过程的小三磷酸鸟苷环水解酶（GTPase），可调控下游PI3K、Akt因子，改善血糖水平。cAMP是环核苷酸系统的一种，腺苷酸环化酶-环磷腺苷-蛋白激酶A（AC-cAMP-PKA）途径在糖尿病大鼠周围神经中表达水平下降，活性成分通过调控AC-cAMP-PKA途径防治糖尿病神经病变。AMPK对糖代谢的调节主要是增加葡萄糖摄取，增加糖酵解并抑制糖异生，AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活后能够改善胰岛素敏感性及葡萄糖稳态，对糖代谢的调节主要是增加葡萄糖摄取，增加糖酵解并抑制糖异生。

本研究通过网络药理学方法初步确定麦冬单味药及其配伍后改善糖尿病的物质基础及作用机制。研究结果表明，麦冬治疗糖尿病的物质基础与其配伍、组方密不可分，通过有效配伍后作用通路显著增加。该结果提示，麦冬中的部分化学成分可以通过直接作用治疗糖尿病，另一些成分可以通过配伍促进其他成分显效或被其他成分辅助显效，其中涉及的所有成分，均可认定为麦冬治疗糖尿病物质基础组群。这种配伍后活性和机制的改变与化学成分含量改变有关，同时与成分作用的蛋白靶点之间的相互作用有关。本课题组后续拟进一步基于网络药理学数据、配伍后成分变化情况、活性成分追踪结果、血清药物化学分析等，通过多层次信息挖掘与融合，总结麦冬治疗糖尿病相关活性组分群。通过在活性组分群中主要成分有序、有效捕获（增加）/扣除（减少）后体外、体内活性对比研究，明确麦冬相关配伍成分及其作用贡献度。

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