绿色化学的若干衡量指标（三）

8 绿色期望水平(green aspiration level，GAL)

绿色期望水平(GAL)是制药行业近年来发展的一种衡量工艺绿色化程度的工具。相对于生命周期评价，该方法仅需要几类核心的指标数据，即可核算出工艺改进后所减少的废物排放量。其主要指标有四个：

1) 明确的合成起始点

合成反应起始点的选择对于计算工艺的绿色化水平至关重要，某些工艺使用的起始原料，有可能是其他工艺的中间体甚至是产物。最近，全球几大制药公司对GAL衡量指标的起始原料做了明确的规定：首先，原料的价格不得超过100美元/mol；其次，起始原料可以是列在行业内大公司原料目录里的试剂，并且它们都有明确的价格；最后，批量报价或自定义报价的试剂不能算作起始原料。

2) 完整工艺的环境因子(complete environmental factor，cEF)

如前所述，在计算环境因子时，水并没有包括在废物之列。但制药行业的废物是考虑水的。为了以示区别，这里的环境因子用cEF来表示，它与PMI直接关联，cEF=PMI−1。

3) 商业化药物生产中所产生废物的历史平均值

这个平均值是目前商业化药物生产过程的平均cEF值(156 kg∙kg−1)与它们平均复杂度(5.9)的比值，为26。当然，它只是通过统计学方法计算出的一个均值。相信随着制药业绿色化水平的不断提高，这一数值也会随之做出相应的调整。

4) 药物理想合成工艺的复杂度

复杂度(complexity)是GAL中的一项重要指标。药物分子合成路线通常较长，同一分子合成路线也不尽相同。合成路线中形成碳碳键、碳杂原子键的反应步数，加上策略性的氧化还原过程来形成目标分子中官能团的步数即为GAL的复杂度。而非策略性的氧化还原、基团保护与去保护、官能团之间的相互转化则属于辅助步骤，不计入复杂度。有些文献也会把动态动力学拆分、结晶诱导手性拆分、手性柱分离等过程也列入辅助步骤之中。与复杂度相对应的还有一个工艺理想度(ideality)的衡量指标，它定义为：复杂度/总步数 × 100%。

基于以上指标，药物生产工艺的GAL = 复杂度 × 26 kg∙kg−1。而工艺的相对绿色化程度(relative process greenness，RPG) RPG = GAL/cEF。ACS GCI在其网站上推出了一个简易的绿色化学创新评分卡计算器，只需要输入目标药物的分子量、复杂度、总步数和cEF，即可得出反应的绿色化程度以及废物的减排量。我们以商业化的药物达比加群(Dabigatran)为例，通过创新评分卡对其几条合成工艺的绿色性做一个评价(图4)。

达比加群是新一代口服抗凝药物，属非肽类的凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群三条商业化的合成路线如图5所示。与第一代商业合成路线相比，第二代路线使用更加高效和环境友好的三丙环磷酐(T3P)为偶联试剂，并避免了脒类基团的后期引入。而第三代路线直接使用对氨基苯基脒盐酸盐为试剂，避免了基团的保护，并且使用催化量的KI和四丁基碘化铵(TBAI)为偶联试剂，在放大反应规模的同时也提升了反应的选择性和产率。表1列出了达比加群早期、后期以及三条商业化合成路线的cEF、复杂度和合成步数。将这三项指标以及分子量输入在创新评分卡，它会自动计算给出工艺的理想度、RPG、创新评分以及废物减排量(图4)。

需要注意的是，创新评分是根据相对绿色化程度(RPG)给出的。对不同阶段的工艺，RPG要求也不同。早期开发路线，RPG大于66%的为“excellent”，48%–66%为“good”，29%–48%为 “average”。后期开发路线，RPG大于146%的为“excellent”，103%–146%为“good”，59%–103%为 “average”。而对于商业化路线，“excellent”的RPG需大于222%，“good”的标准在168%–222%之间， “average”为113%–168%。由表1及图4可以看出，相比于比早期合成路线，第三代商业化工艺的理想度为77%，绿色化程度(RPG)提高了157%，每生产1 kg药物可减少废物排放163 kg。

9 结语

过去几十年，学术界和工业界一直在讨论如何正确地使用恰当的绿色化衡量指标，来促进商业界、政府和化学行业对绿色化学的重视以及落实。早期的指标主要聚焦于反应或工艺所产生废物的量化上，现在的绿色化衡量指标考查的范围则更为广泛和综合，涉及原料来源、生产过程、产品的使用和废弃等诸多方面。我们很难判断究竟哪一类指标是最优的，但毫无疑问，这些量化评价指标的出现，极大地推进了绿色化学的发展，也为企业科技创新、技术升级、提高声誉提供了新的契机。随着环境保护意识越来越深入人心，化学企业也应该合理地应用这些绿色化衡量指标，改变传统观念，增强社会责任感，为自己披上“绿色”的外衣。

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