低温合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯及其工艺优化

三氯蔗糖（sucralose，TGS），化学名为4，1’，6’-三氯-4，1’，6'-三脱氧半乳型蔗糖，别名蔗糖素，是由著名的甜味剂公司Tate&Lyle公司在1976年合成的-一种甜味剂。甜度是蔗糖的600倍，这种甜味剂具有无能量，甜度高，甜味纯正，高度安全等特点，可供糖尿病人、肥胖病人和老年人食用。因而三氯蔗糖是目前最优秀的功能性甜味剂之一。三氯蔗糖的合成方法主要有全基团保护法、酶一化学法和单基团保护法，全基团保护法合成路线长、成本很高；酶一化学法投资成本高，产物分离困难；单基团保护法合成路线较短，产率较高。因此单基团保护法是工业化的首选方法。

在单基因保护法中，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯是合成三氯蔗糖的最重要中间体。它的合成主要通过蔗糖-6-苯甲酸酯与氯化试剂反应得：到目前国内主要采用高温反应（100℃以上）合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯。本文探讨了反应物的投料比、反应温度、助溶剂、反应时间对氯化反应制备三氯蔗糖-6-苯甲酸酯结果的影响，对目标产物的合成条件进行了相关的研究，得到一种低温（100℃以下）合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的方法。

一、实验部分

1、实验仪器和药品

（1）实验仪器

85-1B型搅拌器：巩义市予华仪器有限公司；低温冷却反应浴槽：上海霄汉实业发展有限公司；循环水式真空泵：巩义市予华仪器有限公司；旋转蒸发仪：上海亚荣生化仪器厂。

（2）药品

DMF，氯化亚砜，DMAc，NaOH，HCl等，均为工业品。

2、实验方法

在装有冷凝器、温度计的1L三口烧瓶中加入440mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）和9mol/L的vilsmeier试剂，将其放入低温冷却反应浴槽中，冷却到0℃以下，缓慢滴加200g的DMF中的蔗糖-6-苯甲酸酯（30%wt）储备溶液。滴加完毕后缓慢升到室温，保持室温反应30min，然后在30min升到70℃，保持70℃反应lh，加入40mLN，N-二甲基乙酰胺（DMAc），接着，在1h升到100℃，保持100℃反应10h。反应结束后，将混合液用冰水浴冷却至10℃以下，加入30%NaOH溶液，将pH调至9.0，最后用稀盐酸溶液中和至中性，过滤。再使用乙酸乙酯萃取，加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，得到淡黄色浓缩液，用乙酸乙酯重结晶，得三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，得率68%。

二、结果与讨论

1、最高反应温度对蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反应的影响

固定投料比、反应时间、助溶剂、猝灭条件不变的情况下，仅改变最高反应温度，使原料分别在80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃下反应，将所得的三氯蔗糖-6-苯甲酸酯进行检测，得率如图1所示。

由图1可以看出反应温度越低，未反应完全的二氯代物越多，当反应温度超过100℃后，二氯代物基本反应完全，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯产率达到顶峰。当温度继续升高时，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率逐渐降低。这是由于温度越高，反应越容易碳化，并有焦油出现。

2、反应时间对蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反应的影响

固定投料比、反应温度、助溶剂、猝灭条件不变的情况下，让原料在100℃上分别反应6h～16h。将所得的三氯蔗糖-6-苯甲酸酯进行检测，得率如图2所示。

由图2可以看出反应时间在11h前，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率和时间成正比，反应时间越长，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率越高，在11h时达到最高得率。在11h～13h时基本稳定。当反应时间超过13h时，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率开始下降。这是由于反应时间过长，生成的三氯蔗糖-6苯甲酸酯中间体开始降解成其他物质，并且有-些开始碳化。

3、投料比对蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反应的影响

在氯代反应过程中，使用氯化亚砜为氯代剂时，氯代效率较低，因此在反应前合成vilsmeier试剂作为氯代试剂。vilsmeier试剂在一定条件下对氯代蔗糖-6-苯甲酸酯上的6’、4、1’羟基具有高选择性。在反应温度、反应时间、助溶剂、猝灭条件相同的条件下，选择蔗糖-6-苯甲酸酯与vilsmeier试剂物质的量的投料比为1∶3～1∶11。观察投料比对氯代反应的影响。

从理论上说，氯代蔗糖-6-苯甲酸酯制备三氯蔗糖-6-苯甲酸酯是需要氯代三个位置上的羟基，所以1.0mol的蔗糖-6-苯甲酸酯只需要3.0mol的vilsmeier试剂参与反应。但实际上，蔗糖-6-苯甲酸酯的7个羟基都需要与vilsmeier试剂反应，生成蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯盐。当蔗糖-6-苯甲酸酯：vilsmeier试剂物质的量的投料比为1∶3或1∶5时，vilsmeier试剂不足以将7个羟基全部反应得到蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯盐，部分羟基外露，因此高温反应时碳化严重，导致产率很低。而当蔗糖-6-苯甲酸酯与vilsmeier试剂物质的量投料比为1∶7时，理论上7mol的vilsmeier试剂足够将7个羟基全部反应得到蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯盐。但是实际上反应体系内会含有少量的水分，vilsmeier试剂会先于水反应，而且蔗糖-6-苯甲酸酯内也含量少量的蔗糖，蔗糖也会与一定量的vilsmeier试剂反应。因此7当量的vilsmeier仍不足以将7个羟基完全反应。当蔗糖-6-苯甲酸酯与vilsmeier试剂物质的量的投料比为1∶11时，由于vilsmeier试剂过量，高温反应时会形成聚糖类的物质，产生焦油。当蔗糖-6-苯甲酸酯与vilsmeier试剂物质的量的投料比为1∶9时。反应碳化程度一般，且无焦油产生，得率较高，可达68%。因此选用物质的量投料比为1∶9。

4、助溶剂DMAc对蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反应的影响

因为蔗糖-6-苯甲酸酯的七个羟基活性不同，与vilsmeier反应时7个羟基差异较大，通过加入辅助溶剂能有助于提高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率。通过固定投料比、反应温度、反应时间、猝灭条件不变的情况下，让原料在V（DMAc）∶V（DMF）=1∶2～1∶10和不加入DMAc的条件下反应。由于助溶剂会与vilsmeier试剂反应，消耗掉一部分氯化剂，因此选择在最高温度反应时加入助溶剂。得到的结果如表2所示。

从表2可以看出，加入DMAc均能提高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率，当V（DMAc）∶V（DMF）=1∶5时，可以得到最高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率可达68%。

三、结论

以蔗糖-6-苯甲酸酯为原料，以vismeier试剂为氯化剂，合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，确定最佳反应条件为：以N，N-二甲基乙酰胺为助溶剂，体积比为V（DMF）：V（DMAc）=5∶1，n（vilsmeier）：n（蔗糖-6-苯甲酸酯）=9∶1，反应温度100℃，反应时间11h。在此条件下三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率可达到68%。该方法具有良好的重复性，可满足工业化的需求。

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