类风湿关节炎中免疫细胞与维生素 D 的相关性探讨

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以滑膜增生、炎性细胞浸润、关节软骨和骨质破坏为主要特征的慢性、进行性、全身性自身免疫性疾病，病变呈对称性、多发性、侵袭性。近年来，RA的高致残性影响全球0.5%的人口，中国患病率高达0.42%，且以女性多见。RA发病机制复杂，至今尚未明确；但免疫功能异常和相关抗原提呈细胞、淋巴细胞、细胞因子的分泌失调在RA发生、发展过程中起重要作用。目前，临床治疗RA的药物多为改善病情抗风湿药(DMARDs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素等，虽具有一定的疗效，但不良反应较大。维生素D(VD)为人体必需的类固醇化合物，VD缺乏不仅对心血管系统疾病、肾脏相关疾病有重要影响，而且与RA、骨关节炎的发生、发展密切相关。因此，本文就VD通过免疫调节防治RA的作用进行阐述。

1 VD概述

VD作为脂溶性开环固醇类物质，包括植物来源的维生素D₂(麦角钙化醇)和动物来源的维生素D₃(胆钙化醇)。人体从食物中获取VD较少，95%的VD合成源于光照。VD代谢过程主要在肝内经25-羟化酶(CYP27A1)的羟化作用转化为25-羟维生素D₃［25(OH)D₃］，继而在肾脏中经1α-羟化酶(CYP27B1)形成具有生物活性的1,25-二羟维生素D₃［1,25(OH)₂D₃］。其中，VD主要活性形式1,25(OH)₂D₃可与其受体(VDR)结合，并与类视黄醇X受体(RXR)形成二聚体结合到目的基因上，调控目的基因的转录与表达。血清中25(OH)D₃含量也是衡定VD营养状况的主要标准。研究发现，VD除具有调节体内钙磷平衡、改善糖代谢、影响心血管系统的作用外，1,25(OH₎₂D₃也能够通过对抗原呈递细胞分化的调控、淋巴细胞增殖和细胞因子分泌等发挥免疫调节作用。

2 VD在RA免疫发病机制中的作用

免疫系统的抗原提呈细胞、淋巴细胞、细胞因子等在RA发病中起关键作用。VD缺乏普遍存在于RA患者中，VD水平与RA的发病密切相关。

2.1VD与抗原提呈细胞在RA中的作用

抗原提呈细胞(APCs)和CD4+T细胞互相作用可导致RA发生。其中，树突状细胞(DCs)作为人体内功能最强的抗原提呈细胞，在诱导初始T细胞向各个细胞亚群分化、刺激初始T淋巴细胞增殖、调节各T淋巴细胞亚群之间的平衡以及在介导免疫耐受中处于中心地位。RA炎症发病部位与DCs在体内的存在部位有高度一致性。DCs广泛存在于RA滑液和滑膜组织中，与正常外周血DCs相比，滑液DCs特异性刺激自身外周血T细胞的能力更强。
 
研究证实，25(OH)D₃可降低DCs表面共刺激分子CD86和主要组织相容性复合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)的表达，从而减弱其抗原提呈能力，抑制T细胞的增殖。1,25(OH)₂D₃也可通过诱导细胞凋亡而产生DCs的免疫耐受性，从而改善免疫性疾病的临床症状。免疫细胞表达的CYP27B1和VDR主要受免疫信号的调节；经过1,25(OH)₂D₃的干预可抑制DCs分化和成熟，促进成熟DCs(mDCs)凋亡，同时未成熟DCs(iDCs)中的CYP27B1表达升高，VDR表达则降低。iDCs活化原始幼稚的T细胞，产生免疫耐受，主要通过调节CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞分泌细胞因子白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)来抑制免疫反应；mDCs则诱导免疫反应，致T细胞增殖，对“危险”和组织损伤信号作出反应，其中信号包括细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或微生物产物等。因此，VD对于参与RA发病的关键免疫细胞DCs具有重要价值。

2.2 VD与淋巴细胞在RA中的作用

2.2.1 VD与T淋巴细胞

T淋巴细胞是在胸腺内发育成熟，主要介导适应性细胞免疫应答的免疫细胞；来源于骨髓中的淋巴样干细胞，可分为多个T细胞亚群，目前认为主要参与RA发病的是辅助T细胞1(Th1)和Th17。T淋巴细胞由共刺激/抑制分子提供正性和负性信号，进一步调控T细胞的活化、增殖、分化以及功能成熟，在免疫系统的动态平衡中起重要作用，但表达失衡可能会导致Th1分泌的IL-2、Th17分泌的IL-17水平升高。

VD可通过诱导调节性T细胞(Treg细胞)中VDR的表达，在不影响无活力和受抑制Treg细胞的情况下，上调Treg细胞分泌Toll样受体9(TLR9)和IL-10的表达；Toll样受体也是连接特异性免疫和非特异性免疫之间的纽带；而IL-10能够抑制Th1、Th2的免疫反应，达到抗炎和免疫抑制的目的。VD还可调节Th17/Treg细胞的平衡，参与T细胞分化，使免疫性疾病进程向好发展；T细胞由Th1向Th2转化可通过VD的促进完成，并且有效抑制因Th1引起的免疫反应而造成潜在的组织损害。

2.2.2 VD与B淋巴细胞

B淋巴细胞功能紊乱对RA的发病机制也存在一定影响。B淋巴细胞刺激因子(BLyS)在B淋巴细胞的存活和成熟过程中起关键作用；脾脏巨噬细胞和DCs随着RA的发展BLyS呈高水平表达，具有高度特异性。VD对B细胞具有直接免疫调节作用，包括抑制B细胞增殖，抑制活化B细胞转化为记忆B细胞以及浆细胞的分化等；其中1,25(OH)2D3可抑制B细胞分化为浆细胞所需的内质网细胞核信号(ERN1)和转录因子X盒结合蛋白-1(XBP1)的表达，进而抑制B细胞的分化和免疫球蛋白的产生。RA患者外周血的T和B淋巴细胞中共刺激分子CD80、CD86存在异常表达，而补充VD可有效缓解该指标。故VD可经由对T淋巴细胞、B淋巴细胞的相关免疫调节而改善RA。

2.3 VD与细胞因子在RA中的作用

细胞因子作为由免疫细胞合成和分泌的多种微量免疫调节介质，在抵御病原微生物侵袭、维持机体生理平衡、防止肿瘤发生等方面发挥关键作用。VD通过对促炎性、抑炎性细胞因子的调控达到改善RA的目的。

2.3.1 VD与促炎性细胞因子

IL-1和TNF-α为RA发病机制中的关键促炎性细胞因子。其中，IL-1是破坏关节软骨最重要的细胞因子之一；它既能促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放胶原酶和前列腺素E2(PGE2)，又能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化。TNF-α可促进骨吸收、骨质破坏以及纤维母细胞增生，抑制骨胶原的合成；也能促进软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶激活剂，加快关节炎的损伤过程。

在TNF-α介导的RA中，VDR在其病变组织中的巨噬细胞、软骨细胞、滑液细胞上均有表达；VDR信号系统的缺失则会加重炎性关节中巨噬细胞的浸润程度，从而引起炎症反应，加速骨侵噬以及对软骨组织的破坏。1,25(OH)₂D₃则能下调TNF-α、IL-17等Th1细胞因子的表达，同时1-α羟化酶基因缺失所致的1,25(OH)₂D₃缺乏，也可导致IL-17水平的升高。

2.3.2 VD与抑炎性细胞因子

IL-4在RA的发病过程中可通过调节RA多种不同类型细胞的活性，抑制细胞反应和抑制促炎性细胞因子而发挥抗炎作用。其不仅能抑制TNF-α、IL-1β的活性，控制炎症反应，也能降低单核细胞MHC分子和共刺激分子的表达以及PGE2的产生。IL-10在RA疾病模型中可抑制TNF-α诱导的PGE2释放，进行免疫抑制调节；也可通过多种方式提高B细胞的活性，分泌多种抗体。

VD减少Th1细胞因子γ干扰素的产生，同时增加Th2细胞因子IL-4、IL-10等的分泌，从而使活化T细胞向Th2分化；1,25(OH)₂D₃也可能通过下调IL-4水平改善Th1/Th2在疾病中的波动。VD也可呈剂量依赖性的刺激Treg细胞分泌IL-10，从而抑制促炎细胞因子合成以及肥大细胞产生，对Th1的分化产生影响，维持Th1/Th2的平衡。

3 小结

目前，RA的发病机制仍未明确，寻求一种高效且不良反应小的药物成为RA防治的关键。而VD可能通过对免疫系统中的抗原提呈细胞、淋巴细胞以及相关细胞因子等进行调节而防治RA，具有一定的理论依据。值得注意的是，VD可能是对于RA的辅助治疗具有前景的药物，但其具体作用机制尚不明确。对于VD防治RA所进行的实验及临床研究，也需要更进一步的严格评价，以真实并适用于临床为原则，为患者带来真正的福音。因此，VD在RA发病中的作用有望为医学界进一步深入研究提供新的思路。

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