基于中药质量标志物（Q-Marker）的鹿茸质量控制标准体系构建 （一）

鉴于鹿茸质量控制存在基原复杂、品种混乱，质量评价标准匮乏等问题，鹿茸质量控制标准体系建设亟待加强。中药质量标志物（quality marker,Q-Marker）的提出及鹿茸中一些相对特异的化学成分逐渐被科学家们发现，为鹿茸质量评价提供了新的契机。详细概括了目前鹿茸质量控制存在的问题，深度辨析了鹿茸Q-Marker的筛选原则，确定其Q-Marker为羟脯氨酸、硫酸软骨素和γ-氨基丁酸，系统构建了鹿茸质量评价标准体系，为推动鹿茸质量控制标准提升和规范鹿业市场提供了保障，有利于鹿业的健康、有序发展。

动物药素有“血肉有情之品”的美誉，且多具“行走通窜之功”，自古以来便是医家必备之良药。但由于动物药成分复杂，多数动物药药效物质基础尚不明确，以致动物药的质量控制水平较低、品控指标与药效关联不强问题尤为突出。《中国药典》2020年版一部共收载动物药50余种，其中仅30种载有鉴定方法，但多以显微和薄层鉴定为主，专属性、特异性较差；仅十几种载有含量测定项；鹿角、鹿角霜、蛇蜕等常用动物药项下无任何鉴定和含量测定方法。总体而言，动物药的品质评价、有效成分和药理活性等研究亟待加强。

鹿茸系“东北三宝”之一，位居动物药之首，是临床广泛使用的补益类贵细中药材。鹿茸是鹿科动物梅花鹿Cervus nippon Temminck或马鹿C.elaphus Linnaeus雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，具有壮肾阳、益精血、强筋骨、调冲任、托疮毒的功效。《中国药典》2020年版中收录含鹿药味药品47种；原卫生部药品标准中收录含鹿药味药品198种；国家药品监督管理局登记含鹿药味药品911种，含鹿药味保健食品222种。鹿茸每年在中药大品种进出口贸易额中占比超过60%，鹿茸在中药产业及国民经济中占据重要地位。

近年来，随着新西兰赤鹿茸、俄罗斯驯鹿茸等国外大量鱼龙混杂鹿茸源源不断输入国内，中国鹿产业受到了严重的冲击；北鹿南引进一步扩大了梅花鹿的养殖范围，道地产区概念逐渐模糊；部分养殖户打着半野生半散养的概念高价销售家养鹿茸。国内鹿茸不规范的养殖、采收、加工、炮制和管理，导致市售鹿茸掺假使假现象时有发生，严重动摇了鹿茸动物药之首的行业地位。因此规范鹿产业市场已成为行业广泛共识。但一直以来困扰业界最大的难题便是鹿茸的药效物质基础不明确，以何指标评价鹿茸质量尚无定论。数十年来科学家们并未发现鹿茸中的特异性成分，这已然成为影响鹿产业发展“卡脖子”的问题。

2016年刘昌孝院士创新性地提出中药质量标志物（quality marker,Q-Marker）的概念，即中药材和中药产品中固有的或加工制备过程中形成的、与中药功能属性密切相关的化学物质，能反映中药安全性和有效性的标示性物质，Q-Marker具有中医药理论相关性、特有性、有效性、可测性和传递与溯源性等特征。此外，鹿茸中一些相对特异的化学成分逐渐被科学家们发现，这给鹿茸质量评价提供了非常好的契机。因此加快鹿茸质量控制标准体系构建已成为当务之急。

本文概括了目前鹿茸质量控制存在的问题，深度辨析了鹿茸Q-Marker的筛选原则，系统构建了鹿茸质量评价标准体系，为鹿茸质量控制标准提升和规范鹿业市场提供了保障，有利于鹿业健康有序发展。

1鹿茸质量控制存在的问题

1.1基原复杂，品种混乱

《中国药典》2020年版一部中明确规定正品鹿茸的基原为鹿科动物梅花鹿和马鹿雄鹿未骨化密生绒毛的幼角，但目前市场上鹿茸的基原混杂，一些伪品充斥市场，包括赤鹿Muntiacus muntjak Zimmermann、驯鹿Rangifer tarandus Linnaeus、驼鹿Alces alces Linnaeus、白唇鹿Gervus albirostris Przewalski和水鹿Rusa unicolor Kerr等，其中尤以赤鹿、驯鹿和驼鹿最多。造成这种乱象的主要原因是鹿科动物物种丰富，包括梅花鹿、马鹿、驯鹿等在内的55种鹿科动物均长有大小、形状不一的鹿角，然而鹿茸的基原鉴别研究滞后。近年来，特异性多聚酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）鉴别手段为鹿茸的基原鉴别提供了新思路，魏艺聪等采用分子生物学技术建立了基于COI和SRY序列的梅花鹿、马鹿和杂交鹿鹿茸的分析鉴别方法。但鹿茸系高温煮炸、烘烤加工后的中药，DNA在加工过程中受热易降解，易产生假阳性且易受伪品遗传物质的干扰难于鉴别。

另一方面，养殖梅花鹿和马鹿品种混乱，良种登记体系不健全。鹿科动物在我国分布广泛，其中梅花鹿包括东北亚种、四川亚种、华北亚种、华南亚种、山西亚种和台湾亚种6个种，马鹿包括天山亚种、塔里木亚种、阿尔泰亚种、东北亚种、阿拉善亚种、甘肃亚种、四川亚种和西藏亚种8个种。家养梅花鹿有地方品种吉林梅花鹿1个种和培育品种双阳、西丰、东丰、四平、东大、敖东、兴凯湖梅花鹿7个，这些品种大多具有遗传性能稳定、产茸性能高的特点。但近年来，不规范的引种、繁育、杂交，不透明的鹿种交换，不健全的良种登记体系，致使大部分品种及品系已失去传统的遗传特性，梅花鹿养殖业面临无种可用的窘境。更有甚者，为片面追求经济效益，枉顾政策法规，钻质量评价标准体系不完善的漏洞，私自将梅花鹿和马鹿杂交，严重影响了鹿茸遗传品质的稳定性。

1.2引种和饲养管理不规范

民国时期《增订伪药条辨》中明确记载：“鹿茸……东三省产及青海、新疆均佳。须颜色紫红明润有神，顶圆如馒头式者佳”。《药物出产辨》亦载：“鹿茸产中国边境，长白山为最佳，关东亦佳”。因此，自古以来东三省尤其是长白山地区便是公认的鹿茸道地产区。但近年来，全国各地大力发展中药材人工栽培、驯养和引种，由于未充分考虑药材的道地性和药用植物、动物生长环境（气候、温度、光照等因素）的适宜性，致使一些伪劣品进入中药材市场。这些伪劣品严重影响了中药质量和临床疗效，损害了中药声誉，是影响中药现代化和国际化的重要原因之一。

虽然梅花鹿和马鹿经过长期的人工驯化已最大程度适应圈养环境，但其目前仍是半驯化家养动物。不科学的圈舍结构、不规范的饲养管理仍会造成鹿茸生产性能降低，品质下降。与此同时，梅花鹿和马鹿在饲养过程中受布鲁氏杆菌、结核杆菌等多种病原微生物的困扰，致使四环素等抗生素被广泛使用，抗生素的滥用进一步增加了鹿茸中的风险因子；在摸清鹿茸生茸机制是孕酮与雄激素相互拮抗调控的基础上，不少养殖户为片面追求经济效益，在二茬茸生长阶段非法使用醋酸氯地孕酮等激素拮抗雄性激素和孕酮，抑制组织骨化，增加二茬茸产量，但这种激素催生的二茬茸成分和功效与正常二茬茸是否一致未见报道，非法使用的激素在二茬茸中的残留量及对人体的危害尚不明晰。

1.3采收、加工和炮制够不科学

1.3.1采收

传统鹿茸采收采用的是人工吊圈的方式，即以物理器械对梅花鹿和马鹿进行固定后直接锯取鹿茸，吊圈收茸费时费力且易造成鹿茸及动物损伤。近年来，考虑到动物福利等因素，目前国内大部分鹿场均采用先麻醉后锯茸的方式采收鹿茸，黄胜广等报道了盐酸赛拉嗪等麻醉剂在鹿茸中的残留，但其对鹿茸功效及安全性的影响未见报道，究竟应当采取何种方式采收鹿茸有待进一步研究。

1.3.2加工

目前主产区最常采用的初加工方法仍然是热水煮炸法。热水煮炸法是一种传统的鹿茸产地初加工技术，包括水煮、烘烤、风干等步骤，重复多次直至干燥。煮炸能有效消除鹿茸中的病原微生物，使茸头饱满有型、茸皮光鲜亮丽，但煮炸过程繁琐且耗时较长，稍有不慎易造成茸皮破裂、茸头干瘪等问题，影响成品茸品质。近年来随着现代科技的不断发展，个别企业采用冷冻干燥技术生产冻干茸，冻干技术能实现快速干燥且最大程度地保留鹿茸中的成分，但其也易保留茸体内的病原微生物，存在一定的安全隐患。此外，根据消费者需求的不同，排血茸和带血茸也是常见的产地初加工方式。本课题组前期对比分析了不同加工方式鹿茸中蛋白质、氨基酸、脂肪酸、矿质元素、多糖、胶原蛋白、硫酸软骨素、核苷、生物胺等成分含量差异发现，不同加工方式能在不同程度上影响鹿茸中的上述成分。但不同加工方式对鹿茸药理作用及临床疗效的影响未见报道，有待进一步研究。

1.3.3炮制

《中国药典》2020年版一部收载的鹿茸炮制品包括鹿茸粉和鹿茸片2种，鹿茸粉系鹿茸直接劈成块后研成细粉，鹿茸片炮制工艺相对复杂，具体工艺如下：鹿茸燎去茸毛，刮净，以布带缠绕茸体，自锯口面小孔灌人热白酒，并不断添酒，至润透或灌酒稍蒸，横切薄片，压平，干燥。目前市面多以鹿茸片形式流通和使用，鹿茸片又根据鹿茸切制部位不同分为蜡片、粉片、纱片和骨片，不同部位鹿茸价格差异几十倍乃至上百倍。本课题组分析了不同炮制品及不同部位鹿茸中化学成分含量差异发现，与鹿茸粉相比，鹿茸片中脂肪酸、矿质元素等含量未见减少，多糖、核苷等成分略有减少；蜡片比其他部位含有更多的蛋白质、氨基酸、硫酸软骨素等成分。此外，目前市场上还存在鹿茸超微粉、鲜鹿茸片等多种商品规格，规范鹿茸炮制工艺及商品等级势在必行。

1.4包装规格、储运条件不明确

鹿茸中含有丰富的蛋白质和油脂，存储不当极易腐败变质，现代冷链仓储及物流为鹿茸的保存提供了便利。但部分养殖户无意识地将新鲜鹿茸、鹿副产品等与成品鹿茸共同存储，容易造成微生物污染等问题。本课题组曾抽取市售鹿茸中微生物含量检测发现，鹿茸中大肠杆菌等微生物含量超标现象普遍，系不规范加工、储运等因素导致。因此明确鹿茸及其制品包装规格、储运条件对保障鹿茸品质及安全具有重要意义。

1.5质量评价体系不完善，产业支撑不足

《中国药典》2020年版鹿茸项下无检查和含量测定项，鉴别项下仅采用茚三酮、斐林试剂定性检测氨基酸和还原糖，薄层色谱法以甘氨酸对照品和鹿茸对照药材在相应位置显相同颜色斑点为鉴别标准，无特异性指标成分，专属性差。该标准自《中国药典》1977年版收载且一直沿用至今，40多年一直未作修订和补充，已不能适应当下快速发展的产业需求。鹿茸质量控制指标成分的缺失和质量标准体系的不完善，在很大程度上导致市售鹿茸掺假使假现象的发生，严重阻碍了鹿业的深度发展。

此外，话语权最重的国家标准中没有鹿茸质量评价标准，由中国农业科学院特产研究所等单位负责起草的国家标准《梅花鹿茸分等质量》《马鹿茸分等质量》《鹿茸加工技术规程》3项国家标准已通过国家标准委批复，待发布实施。在现行的其他标准中，中华中医药学会团体标准DB 22/T 1055-2011和T/CACM 1021.58-2018均以外观性状为依据进行品质等级划分；NY/T 1162-2006和DB 22/T 1143-2009以水分、钙、氨基酸、重金属和微生物作为限量指标。这些标准普遍存在标准覆盖范围窄、质量评价指标专属性差且不合理、重金属和微生物含量限量标准不一致等问题，鹿茸药材质量控制成分筛选和品质评价标准亟待提高。

1.6市场监督管理缺位

梅花鹿和马鹿属于野生动物（家养梅花鹿和马鹿属于特种家养畜禽），归国家林业和草原局和农业农村部监管；在梅花鹿养殖主产区吉林省，归畜牧业部门监管。对于第二产业来说，鹿茸、鹿角属于药品原料，归国家药品监督管理局监管；鹿胎、鹿骨属于保健食品原料，归国家市场监督管理局特殊食品安全监督管理司监管；鹿肉、鹿筋属于食品原料，归国家市场监督管理局食品生产安全监督管理司等部门监管；鹿皮可以制作服饰，归国家发展和改革委员会监管。因此鹿是一个典型的多头管理的产业，多头管理、监管责任不清及质量评价体系不完善导致鹿茸市场监督管理存在缺位。对生产管理的不重视，导致品质较差的老鹿、病鹿和淘汰鹿鹿茸及鹿制品流入市场；滥用麻醉剂、增茸素、抗生素及重金属超标等问题屡屡发生。上游生产管理的缺位导致中下游中药材、中药饮片和中成药产品质量堪忧，同时也限制了鹿皮、鹿尾、鹿鞭、鹿胎等鹿副产品的精深开发和利用。

总而言之，鹿茸质量控制方面存在的问题较多，其中基原复杂、品种混乱，质量评价标准体系不完善等问题尤为突出。鹿茸质量控制标准体系建设任重而道远。

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