脓毒症的治疗药物及其作用机制研究进展（一）

脓毒症是一种主要由感染而引发的复杂全身炎症性疾病，严重脓毒症常诱发多器官功能障碍甚至死亡。相关研究显示每年全球脓毒症患者数>1900万，其中有600万患者死亡，病死率>25%，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍，严重影响生活质量。脓毒症休克也是当前新冠病毒(COVID-19)肺炎重症患者常见的临床表现之一。因此，探讨脓毒症的治疗药物及其作用机制，对降低该症的病死率、改善患者预后具有重要的理论和现实意义。

1脓毒症的病理生理学机制

随着分子生物学技术的快速发展，近年来脓毒症的病理生理学机制研究不断深入，系列关键致病机制，例如免疫失衡，肠道菌群失衡等理论被相继提出。脓毒症发生时，促炎因子包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素家族(例如IL-1、IL-6、IL-18)以及高迁移率蛋白1(highmobilitygroupprotein，HMBG1)等过度释放启动细胞焦亡机制造成炎症风暴，诱发组织和器官功能障碍，且细胞焦亡后释放炎性介质通过自分泌、旁分泌等方式造成炎症全身扩散。近期研究表明肝脏表达的HMBG1在脓毒症时，是激活半胱氨酸酶-11介导细胞焦亡和诱发弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)的关键因子。另有研究[7]显示促炎因子可参与介导神经元铁死亡，造成脓毒症大鼠脑部功能障碍。

抗炎因子(IL-4和IL-10)通过负反馈系统上调表达，抑制促炎因子的释放，早期减轻细胞损伤，但过度激活抑制免疫系统，导致脓毒症后期二次感染，加速病情恶化。淋巴细胞功能在脓毒症发生时受到抑制，T淋巴细胞大量凋亡，机体清除病原体能力下降，极易加重感染，在疾病后期患者常常因为免疫缺失而继发感染死亡。如何充分发挥T细胞在免疫调理的益处，减轻免疫抑制的损害，是未来治疗脓毒症研究方向之一。此外，近期研究显示肠道菌群失衡是诱发脓毒症的重要感染源，肠道屏障功能减退致使细菌毒素、炎性因子等进入血液循环，导致全身脏器炎症和免疫损伤，甚至诱发凝血功能障碍。脓毒症患者粪便的16SDNA分析显示脓毒症组肠道菌群丰度和多样性指数下降；有益菌共生菌属含量下降，致病菌属占据主导地位；严重者肠道菌群甚至由多重耐药菌构成。因此，通过调节和恢复肠道微生物种群平衡有望成为治疗脓毒症的新策略。

2脓毒症的治疗药物及作用机制

《2016脓毒症和脓毒性休克的管理国际指南》推荐脓毒症药物治疗主要包括液体治疗(晶体液、白蛋白)，血管活性药物使用(首选去甲肾上腺素)，抗微生物治疗，有限的情况下应用糖皮质激素以及血制品等。鉴于当前脓毒症的病理生理学机制复杂，居高不下的死亡率和新药在人体试验的阴性结果，课题组认识到脓毒症机制的复杂性和其新药研发工作面临巨大的挑战。近期系列研究表明他汀类药物、维生素C和乌司他丁治疗脓毒症、益生菌恢复肠道屏障功能以及雷帕霉素改善炎性因子损伤和保护内皮细胞等方面均显示
出较大的治疗潜力，为有效治疗脓毒症带来新的希望。

2.1他汀类药物

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在临床上用于高脂血症的治疗以及心血管疾病的预防。近年来，有研究表明他汀类药物亦能通过多种途径治疗脓毒。

①抗炎作用：抑制NF-κB途径，降低黏附分子-1表达，抑制中性粒细胞的激活、募集及迁移，减少炎症反应级联；降低TNF-α、IL-6等促炎因子浓度，同时提高抗炎因子IL-10的浓度。

②免疫调节作用：他汀类药物能促进调节T细胞的分化，降低调节T细胞17生成IL-17，阻断其激活中性粒细胞作用。

③抗氧化应激，通过上调抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)表达，减轻线粒体损伤。

④保护内皮细胞，他汀类药物可能通过降低血管通透性及减轻水肿，预防或减轻毛细血管渗透综合征以及降低诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide synthas，iNOS)的表达，减少NO合成的机制来发挥保护作用。近期一项前瞻性研究显示，脓毒症诱发的ARDS患者接受他汀类药物治疗，与对照组相比，治疗组显著提高脓毒症ARDS患者28d生存率(88.5%和62.5%；P=0.0193)，显著缩短应用血管活性药物的时间，减少体外膜氧合需求。

但是关于他汀类药物治疗脓毒症的有效性一直存在着争议，一项荟萃分析以及一项前瞻性试验均显示接受他汀类药物治疗的脓毒症患者死亡率无明显改善，甚至有研究显示可能增加死亡风险。由于出现不同的试验结果，导致他汀类药物进一步运用于临床治疗受阻。Mcauley等分析之前相关数据认为：既往使用他汀类药物的脓毒症患者分配至他汀类药物治疗组，结果显示治疗组的28d生存率有所提高，这表明他汀类药物作为治疗脓毒症的预处理药物可能更有效果。尽管多项试验出现相互矛盾的结果，但可能与他汀类药物之间抗炎差异性相关。因此在未来设计临床研究时，除需要更大样本试验数据外，还应综合考虑药物的剂量依赖性效应。此外，近期研究发现他汀类药物具有调节肠道菌群功能，通过增加产丁酸细菌的丰度，抑制C-反应蛋白，显著降低2型拟杆菌属肠型Bact2，Bact2被认为是与炎症密切相关的潜在菌群失调肠型。这从另一个角度证明他汀类药物具备脓毒症预处理药物的潜力，更重要的是为此类药物治疗脓毒症提供新的靶点依据。

2.2维生素类

2.2.1维生素C 

维生素C又称抗坏血酸，是一种水溶性维生素，参与机体多种酶的合成，是临床治疗中常用的抗氧化剂。研究显示脓毒症时，患者体内出现过量的活性氧和活性氮，消耗体内大量的抗氧化物质，血液中维生素C含量显著降低，细胞易受过氧化损伤。相关研究显示维生素C能通过多种机制治疗脓毒症：

①抗氧化作用和保护血管内皮细胞，脓毒症时可产生大量氧自由基和ONOO-离子，维生素C能直接中和过氧化物，减轻过氧化离子对线粒体和血管内皮细胞的损伤，保护细胞功能完整。

②抗炎作用：抑制HMBG1释放，减轻炎性因子对细胞的损伤。同时恢复细胞对于糖皮质激素敏感性，发挥协同抗炎的效果。

③免疫调节作用：抑制细胞毒性T淋巴细胞，减轻炎症因子过度释放，减轻组织和系统损伤。

④改善凝血功能，抑制凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长，降低出血倾向。抑制P选择素表达，降低血小板内皮黏附，减少血小板的消耗和聚集，预防DIC。近期的一项CITRIS-ALI临床试验：患者被随机分配接受每6h静脉输入维生素C(50mg·kg^‒1溶于5%葡萄糖，n=84)或安慰剂(5%葡萄糖，n=83)，持续96h。主要结局改良器官衰竭评分、C反应蛋白、血栓调节素水平与安慰剂相比均无统计学差异；46项次要结局显示其中有43项无差异，但维生素C组显著降低28d全因死亡率，并且第28天的无ICU天数和到第60天的无住院天数都明显增加。

综上，虽然维生素C治疗脓毒症的效果存在差异，但仍显示其治疗脓毒症的潜力。在今后的试验中需要重点关注维生素C治疗的持续时间、最佳剂量以及重症患者最佳血浆浓度等问题。

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