黄连化学成分及药理作用研究进展 （二）

2.2抗肿瘤作用

众多研究表明，黄连对结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌等多种肿瘤具有显著的抑制作用，其在抗肿瘤方面前景广阔。黄连抗肿瘤的作用机制主要包括:调节自噬、抑制血管生成、调控细胞周期、清除自由基、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移等多个方面。

Wang等研究发现，黄连素可明显下调肝癌细胞COX-2、uPA、NF-κB、MMP-9表达水平，抑制肿瘤细胞外基质降解，从而阻止肿瘤细胞的侵袭、转移。张强等报道，小檗碱能够提高肿瘤组织中自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1的表达水平，诱导细胞抑制性自噬，这可能是其发挥抗胃癌作用的机制，且呈一定剂量依赖性。有学者对经黄连素处理后的人类结直肠癌细胞进行研究，发现黄连素可明显降低COX-2/PGE2的表达，肿瘤生长明显受到抑制，其作用机制可能与抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤的转移相关。KARNAM等报道发现黄连素可显著降低乳腺癌大鼠MDA水平，提高SOD、CAT活性，证实了黄连素可通过抗氧化从而抑制乳腺癌的进展。由此可以看出，黄连素可与多个不同靶点间相互作用以发挥抗肿瘤效应。

2.3降糖作用

糖尿病是一种以胰岛β细胞分泌缺陷或胰岛素抵抗为主的代谢综合征。中医古籍中早有关于应用黄连治疗糖尿病的相关记载，如《名医别录》云:黄连“止消渴”。黄连生物碱中起降糖作用的主要是黄连素和黄连碱，而巴马丁、药根碱和表小檗碱则发挥不同的协同作用。

现代研究表明，黄连素具有良好的降糖效果，可通过多条途径发挥抗糖尿病作用。如黄连素能通过提高胰岛素受体底物-1、PI3K蛋白的表达，阻断由游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗；也有学者发现其可通过促进葡萄糖激酶表达来改善HepG2细胞胰岛素抵抗。黄连素能够刺激糖酵解，促进细胞的糖代谢，且无需AMPK信号通路的参与，仍可发挥显著的降糖作用。研究显示，黄连素还可促进胰高血糖素样肽-1的分泌，进而提高胰岛素水平和胰岛β细胞数量以达到降糖作用。

肝脏是机体重要的糖代谢器官，在血糖稳态调节中起主要作用。因此，肝脏异常的糖输出是造成血糖升高的重要原因。黄连素可通过调控LKB1/AMPK/TORC2信号通路，抑制肝脏糖异生，从而降低糖尿病大鼠的血糖水平。最新研究发现，黄连素通过cAMP/GP信号通路可改善2型糖尿病小鼠的肝糖原结构，修复受损糖原结构以调节肝糖代谢，从而发挥降糖作用。

血脂紊乱是引起胰岛素抵抗的危险因素之一。研究证实，小檗碱能够降低TC、TG及LDL-C水平，调节血脂代谢的同时可降低血糖。此外，黄连素还可通过调节肠道微生物菌群、抑制炎症反应及氧化应激等，达到治疗糖尿病的目的。

2.4抗病原微生物作用

2.4.1抗病毒作用

有关研究表明黄连具有抗病毒作用，对多种类型病毒均具有一定的抑制作用，如单纯疱疹病毒、流感病毒、巨细胞病毒等。小檗碱能够改善流感病毒感染后的内皮细胞骨架重构、细胞收缩及细胞形态，进而改善流感病毒感染所致的内皮细胞通透性升高。张燕等研究发现，盐酸小檗碱对单纯疱疹病毒1型有较强的抑制作用，其机制可能与抑制病毒蛋白ICP27、ICP8和gD的表达有关。马卫列等研究显示，黄连水提物可明显抑制甲型流感病毒的活性及感染性，可能是通过抑制病毒RNA聚合酶活性实现的。张梦媛等则发现小檗碱可下调RIG-I、NF-κB和MAVS表达，通过影响RLH信号通路的活化，从而发挥抗甲型流感病毒作用。Zhuang等报道，小檗碱具有保护螺旋神经节细胞免受巨细胞病毒诱导的凋亡作用，其机制与通过NMDAR1/Nox3途径抑制线粒体活性氧的产生有关。

2.4.2抗菌作用

现代研究证明黄连具有广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等)、革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、伤寒杆菌等)和真菌均能起到明显的抑制作用，且与一般的抗生素相比，不容易产生耐药性。

小檗碱可以与菌体单链/双链DNA结合形成复合体，降低拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ的活性，从而通过影响DNA的功能来起抗菌作用。Oh等发现小檗碱的抗菌作用与抑制金黄色葡萄球菌转肽酶SrtA、SrtB的活性，从而抑制金黄色葡萄球菌的致病性有关。刘彦辰研究发现，黄连素不是通过直接杀灭细菌，而是通过与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分泌的毒力因子PSMs多肽相互作用，抑制PSMs多肽聚集形成细菌淀粉样纤维，进而破坏生物膜的完整性，从而对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌起抑制作用。

此外，有研究显示黄连中的5种生物碱均可显著抑制幽门螺杆菌活性，其抗菌活性依次为:黄连碱>小檗碱>巴马汀>表小檗碱>药根碱，且脲酶可能为表小檗碱、黄连碱抗幽门螺杆菌的作用靶位。

2.5抗炎作用

黄连对急、慢性炎症反应均有明显的抑制作用。体内外实验证明，黄连能够下调STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的转录活性，抑制细胞增殖和细胞迁移，通过双向调节STAT4信号通路从而发挥抗炎作用。黄连素还可通过上调其线粒体生物合成相关基因TRAM、CytochromebmRNA表达，提高线粒体生物合成功能，进而抑制细胞炎症反应。

基于分子反向对接技术，对TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p383条炎症信号通路上的蛋白进行反向筛选，结果显示黄连碱可以通过竞争性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ4个炎症靶标蛋白的活性，抑制炎症信号传递，影响下游蛋白的表达，从而发挥抗炎作用。

赵俊等报道，不同剂量的黄连素均能在一定程度上抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的气道炎症，其机制与下调炎症因子IL-17、IL-8水平，上调抗炎因子IL-10水平有关，且黄连素剂量越高，抗炎效果越好。田华等发现黄连素可降低促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平，提高抗炎细胞因子IL-10水平，使促炎因子和抗炎因子之间恢复平衡，从而减轻幽门螺杆菌所致的炎症反应对胃黏膜的损伤。

2.6对消化系统的作用

在临床上黄连常被用于治疗消化性溃疡、胃炎、肠炎等消化系统疾病并取得较好的疗效。

小檗碱能够抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌；提高小鼠胃组织NO、NOS水平，降低ET水平，从而促进胃溃疡黏膜愈合。

基于网络药理学分析发现，黄连治疗胃炎的作用机制与细胞因子受体结合、活性调控及结合血红素等生物过程，调节信号通路NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流体剪切应力与动脉粥样硬化等信号通路有关。相关临床研究表明，黄连素可明显降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，显著提高慢性萎缩性胃炎患者的临床疗效。

小檗碱能够下调内质网应激标志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK、GRP78水平，通过改善内质网应激，从而减轻溃疡性结肠炎症；小檗碱还可通过影响肠黏膜上皮细胞分泌细胞因子，参与肠固有层淋巴细胞应答并发挥免疫调节作用来减轻小鼠肠黏膜炎症。黄连总生物碱能通过激活PPARγ来抑制p38/NF-κB通路，减轻炎症反应，从而改善结肠炎模型大鼠的肠黏膜损伤。观察黄连对正常大鼠肠形态结构的改变，结果显示回肠肠壁变薄，绒毛变短，上皮层覆盖的黏液增多；结肠内肠壁变厚，绒毛变长，上皮层覆盖的黏液减少，为黄连的止泻作用提供依据。

3小结与展望

综上所述，黄连的化学成分丰富，包括生物碱类、木脂素类、黄酮类及酸性成分等，其中尤以生物碱类中小檗碱的研究报道较多。黄连的药理作用广泛，对多种疾病的治疗均有很大价值，其可通过不同的途径和作用靶点起到保护心脑血管、抗肿瘤、降血糖、抗病原微生物、抗炎以及改善消化系统等药理作用。目前，对黄连的研究虽已取得了一定进步，但仍存有一些问题。如黄连治疗疾病的具体作用机制至今不明，尚无统一定论；其应用范围也存在局限化，许多药理作用研究还处于实验阶段，未能开发成药物应用于临床；黄连素作为P-糖蛋白底物在肠道净吸收低，存在生物利用度低等问题。因此，未来需要在现代科技和先进科学研究技术上，更加深化对黄连化学成分及药理作用的研究，推动黄连的进一步开发和临床上的应用。

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