多能祖细胞怎样决定自己的命运

人体是由数百种细胞组成的，包括肌肉细胞、脂肪细胞、神经细胞等。它们分工明确，勤勤恳恳地完成自己的工作。不过别忘了，这些细胞都是从单个原始细胞开始的。未分化的原始细胞如何选择它们的最终命运？这个问题多年来一直困扰着生物学家。

如今，美国哈佛医学院、瑞典卡罗林斯卡医学院以及奥地利维也纳医科大学等机构的研究人员发现了细胞选择背后的分子逻辑，这些线索可以告知它们的命运。这项成果于上周五发表在《Science》杂志上，表明细胞在成熟的道路上面临一系列的分叉口。

通讯作者之一、哈佛医学院的副教授Peter Kharchenko表示：“一个祖细胞可以成为任何细胞，但这种选择是如何实现的？这项研究尝试定义了细胞选择背后的分子逻辑。我们认为这些结果可帮助我们了解细胞如何决定自己的命运，以及细胞在分化过程中可能出现的问题。”

这项研究是在神经嵴细胞（neural crest cells）上开展的。结果表明，细胞的命运决定分三个阶段进行：竞争性遗传程序的激活，逐渐偏向其中一个程序，以及最终的细胞定型（cell commitment）。

研究人员强调称，此处的研究结果仅仅与神经嵴细胞有关，不过可采用同样的方法来探索其他组织的细胞分化。他们补充说，目前还不清楚其他组织、器官和生物体是否遵循类似的细胞分化机制。

他们称，除了揭示生物学中的一个基本问题，这项研究还能够帮助人们了解干细胞的哪个方面出了错，导致细胞“走错路”，变成恶性细胞。此外，它也为培养治疗用的人工神经组织提供了新技术。

细胞站在十字路口

在这项研究中，研究人员追踪了来自小鼠神经嵴组织的原始细胞的轨迹。这些祖细胞来源于外胚层，产生了多种细胞，包括大脑、脊髓及身体其他部位的神经细胞、色素生成细胞，以及骨骼、软骨和平滑肌的细胞。

研究人员采用单细胞测序技术，追溯了这些原始细胞在分化时的决策。他们以决策树（decision-making tree）的形式绘制了细胞轨迹，并在图上标出了一系列分叉。为了确定细胞如何定型，他们追踪了单个细胞中RNA变化的速度。当细胞开始执行基因的命令并发生转变时，RNA也开始发生变化。随着遗传程序的激活或沉默，RNA生成的速率也相应地发生变化。

令他们惊讶的是，分析表明，两组竞争性的基因同时将细胞推向不同的发育路径。当细胞选择了一条路径，一种遗传程序就变得更强，而另一种竞争性的程序就变得相对较弱，让细胞走向它选择的路径。

在分化的道路上，细胞面临一系列的二元选择，而它所做的每一个决定都在缩小细胞特化的范围。例如，在细胞之旅的第一个分叉口，神经嵴细胞必须选择它要成为感觉神经细胞还是其他细胞。在下一个分叉口，它必须决定是要成为胶质细胞还是神经元，以此类推，直到它达到最终状态。

研究人员想要回答的下一个问题是如何将细胞引向特定的命运。“细胞开始慢慢激活分子机制，将其推向正确的路径，还是有其他事情发生？”Kharchenko说。

研究结果表明，单个基因不会彼此独立地左右细胞的选择。相反，与不同命运相关的整个基因簇同时被激活，并争夺细胞的注意力。细胞越靠近决策的分叉口，两套遗传程序的共同激活程度越高，每套程序都在向不同方向招揽细胞。细胞站在十字路口上，不知道要成为颚骨细胞还是神经细胞。

研究人员发现，只有当两套程序都部分激活后，细胞才开始选择。一旦细胞作出选择，无关的遗传程序就会变得沉默。“这个发现令人惊讶，”Kharchenko说。“我们以为细胞会早早地偏向其中一种。与之相反，我们观察到细胞准备了两个选项，深思熟虑之后再作出决定。”

研究人员称，这些结果说明了细胞如何执行内部决策，但并没有说明哪些因素指导了细胞的最终选择。他们认为，这些因素可能是来自细胞环境的外部信号，而不是内部信号。不过，细胞必须准备好响应相关的外部信号。

避免细胞误入歧途

这些结果可帮助研究人员了解细胞如何成熟，发挥其作用。更重要的是，还可以帮助他们了解细胞如何误入歧途，开始不受控制地分裂 – 这正是癌症的主要特征。这有望揭开某些儿科肿瘤（如神经母细胞瘤）耐药性的机制。

几种类型的癌症正是起源于神经嵴细胞谱系，包括外周神经系统的肿瘤、一些内分泌肿瘤和黑色素瘤。研究人员表示，尽管细胞特化是一个严格受控的过程，但还是可能出现分化错误，导致恶性肿瘤的产生。

“一些迹象表明，神经嵴肿瘤是源于细胞无法跨过道路上的分叉口，它似乎被卡住了，”Kharchenko说。“未来，我们希望了解细胞在什么时候脱离了原先预定的路径，开始过度增殖。”

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