癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风冶或“羊癫风冶,是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示,国内癫痫的总体患病率为7.0,年发病率为28.8/10万,1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者,其中500~600万是活动性癫痫患者,同时每年新增加癫痫患者约40万,在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。普瑞巴林是一种常见的抗癫痫药,对缓解患者的症状有极大的作用。普瑞巴林化学名称(S)-3-氨基酸-5-甲基乙酸。是一种由美国辉瑞公司研发的抗癫痫药物。

2004年7月欧洲药物评估局(EMEA)批准其用于治疗外周围神经痛和部分性癫痫发作,商品名为Lyrica;同年12月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗糖尿病型的外周围神经痛和疱疹后神经痛;2005年6月美国FDA批准用于添加治疗成人部分性癫痫发作。Grote等报道了用异戊醛与丙二酸二乙酯缩合、经Michael加成、水解和脱羧、催化氢化,最后通过(S)-(+)-扁桃酸(即1-羟基苯乙酸)拆分得到普瑞巴林的工业化制备方法(见图1)。

由于合成中用到(S)-(+)-扁桃酸拆分,后续解离及纯化过程中会用到异丙醇,两者会反应生成2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯杂质,对成品质量形成潜在的风险,目前市场上无该杂质的对照品销售,因此制备高纯度的2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯对于普瑞巴林中该杂质的控制和定量研究具有重要意义。本文以1-羟基苯乙酸以起始原料,经酰化和酯化两步反应,合成了2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯,产物收率高,纯度可达到对照品的要求,其合合成路线如图2所示。

1实验

1.1实验仪器

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,巩义市予仪器有限责任公司;N-1300型EYELA旋转蒸发仪,东京理化器械株式会社;ZF-113型三用紫外分析仪,上海和勤分析仪器有限公司;WRR型熔点仪,上海精密科学仪器有限公司;Avance400MHz核磁共振仪,瑞士Bruker公司;Surveyor-MSQ型高效液相色谱-质谱联用仪,赛默飞世尔科技公司;LC-20AT高效液相色谱仪,日本岛津科技有限公司。

1.2原料与试剂

1-羟基苯乙酸(AR),上海瀚鸿科技股份有限公司;异丙醇(AR),天津市科密欧化学试剂有限公司;二氯亚砜(CP),山东凯盛新材料股份有限公司;二氯甲烷(AR),天津市科密欧化学试剂有限公司;乙酸乙酯(AR),天津市科密欧化学试剂有限公司。