邻苯二甲酸酯(phthalateesters,PAEs)是一种常见的半挥发性有机物(semi-volatileorganiccompounds,SVOCs),也是典型的环境内分泌干扰物。PAEs在住宅、宿舍、商场等室内环境及食品、饮料等日常用品中普遍存在,此外,在人体尿液、血液、汗液等样本中也均有其代谢物检出。PAEs的健康危害受到了国内外研究者日益广泛的关注,本文将针对相关的流行病学研究进展进行综述。

1邻苯二甲酸酯概述

PAEs是一系列人工合成的邻苯二甲酸形成的酯类物质统称。通常为具有芳香气味、无色透明的油状液体。主要用作塑料的增塑剂,在聚氯乙烯(polyvinylchloride,PVC)加工中起到关键作用,也在食品包装材料、个人护理用品、办公学习用品中大量应用。PAEs具有半挥发特性,其中小分子量的PAEs如邻苯二甲酸二乙酯(diehtylphthalate,DEP)等沸点低而挥发性高,常以气相形式存在。

随着分子量的增加,PAEs的挥发性降低,吸附性增强,大分子量的PAEs如邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]等在室内空气中常以颗粒相形式存在。此外PAEs在室内灰尘及材料表面也有吸附。室内环境中的PAEs可以通过呼吸、皮肤及口入等途径进入人体,对人体产生健康危害。

2邻苯二甲酸酯健康危害

研究表明PAEs具有遗传毒性、生殖发育毒性、神经毒性、免疫毒性。此外,PAEs还可影响人体的呼吸系统功能、生殖发育功能、甲状腺功能,同时干扰人体正常糖脂代谢。孕期PAEs暴露还可能对后代健康造成不利影响,造成严重的后果。

2.1邻苯二甲酸酯与过敏性疾病流行病学和毒理学研究表明,PAEs暴露可导致包括哮喘在内的人体过敏性疾病的发生,其中流行病学研究的重点在探讨人体PAEs内暴露生物标志物或PAEs外暴露水平,与儿童哮喘及其他过敏性疾病之间的关联。

2.1.1邻苯二甲酸酯与儿童哮喘:Shu等通过对瑞典3228名儿童10年的随访,发现卧室中使用PVC地板的儿童其哮喘的风险比未使用PVC地板的儿童高。而父母卧室中使用PVC地板的儿童,患病风险也高于父母卧室中未使用PVC地板的儿童。这一研究结果表明孕期PAEs暴露可能在儿童哮喘发病过程中起到关键作用。Whyatt等则分析了孕期母亲尿液中4种典型PAEs代谢物浓度与儿童哮喘发病的关联,结果发现邻苯二甲酸丁基苄酯(butylbenzylphthalate,BBzP)与邻苯二甲酸二丁酯(di-n-butylphthalate,DnBP)代谢物浓度除与哮喘症状相关外,也与哮喘发病显著相关。Bornehag等利用巢式病例对照研究探索了儿童家庭灰尘中PAEs浓度与哮喘及其他过敏性症状之间的关联,结果显示DEHP浓度与哮喘发生存在显著性关联,且趋势分析表明这种关联具有剂量-反应关系。而Callesen等进行的病例对照研究则发现儿童家庭灰尘中DEHP浓度仅与哮喘症状相关,而与哮喘疾病间的关联没有显著性。近期发表的一篇Meta分析的结果表明灰尘中DEHP及BBzP浓度与儿童哮喘的发病显著相关。

2.1.2邻苯二甲酸酯与其他过敏性疾病:除哮喘外,研究者也发现PAEs暴露与其他过敏性疾病如过敏性鼻炎、湿疹、过敏性皮炎等之间的关联。Bornehag等进行的巢式病例对照研究中还发现灰尘中BBzP浓度与儿童过敏性鼻炎、湿疹之间存在显著性关联。Soomro等研究评估了妊娠第24和28周之间,母亲尿液中PAEs代谢物浓度与5岁以下男孩湿疹发生之间的关系,发现儿童早期湿疹的发生可能与产前接触某些PAEs有关。Callesen等的另一项研究则发现儿童尿液中DEP代谢物邻苯二甲酸单乙酯(monoethylphthalate,MEP)浓度与过敏性皮炎之间的关联,最高四分位数段过敏性皮炎的风险是最低四分位数段的2.27(95%CI:1.12-4.62)倍。

2.2邻苯二甲酸酯与甲状腺功能异常

近年来有大量流行病学证据表明PAEs暴露可能对甲状腺功能产生影响,其中尤其以对孕妇和儿童的影响最为受到研究者广泛关注。Johns等进行的一项出生队列研究对波多黎各北部地区106名孕妇在孕26周随访数据的横断面分析发现,邻苯二甲酸单(3-羧基丙基)酯、邻苯二甲酸单羧基辛基酯与游离三碘甲状腺氨酸(freetriiodothyronine,FT3)以及DEHP代谢物与游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)之间存在负关联。研究者通过对另外一项包含439名孕妇的巢式病例对照研究的重复测量分析则发现,多数PAEs代谢物与促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)呈负相关,而与FT3、总三碘甲状腺氨酸(totaltriiodothyronine,TT3)、总甲状腺激素(totalthyroxine,TT4)存在正关联。Yao等通过对2521名孕妇在孕10周时的数据进行分析,发现尿液中DEHP代谢产物浓度增加可导致孕妇血清中TT4浓度降低,此外DEHP代谢物水平还与孕妇FT4水平呈负相关而与TSH水平呈正相关。这些研究结果的差异表明PAEs暴露对孕妇甲状腺功能的影响可能与妊娠周期的不同阶段有关。

孕期PAEs暴露除影响孕妇甲状腺功能外,其对后代儿童甲状腺功能的影响也成为研究者关注的热点。一项日本的研究没有发现孕23~41周孕妇血样中DEHP代谢产物浓度与新生儿FT4、TSH水平之间的关联。Morgenstern等则研究了孕晚期孕妇尿液中PAEs代谢物浓度对学龄前儿童甲状腺功能的影响,并对其中的性别差异进行了分析,研究发现邻苯二甲酸二正丁酯(Di-butylphthalate,DBP)、DEP、DEHP暴露可导致女孩FT4水平下降,而对男孩则没影响。儿童PAEs暴露也会直接对其甲状腺功能造成影响。Wu等一项纳入216名5~7岁儿童的研究结果发现城区儿童尿液中PAEs代谢物浓度高于郊区儿童,4种PAEs暴露均可导致儿童T3、T4水平升高。

除孕妇及儿童外,PAEs暴露还可对其他人群的甲状腺功能产生不良影响。Meeker等利用美国国家健康与营养调查的数据分析DEHP、DBP暴露对成年人(>20岁)及青少年(12~19岁)甲状腺功能的影响。发现成年人DEHP暴露与TT4、FT4、TT3等多项甲状腺功能指标呈负相关,而与TSH水平呈正相关,其中DEHP暴露与TT4水平具有单调的剂量-反应关系。而青少年DEHP暴露与TT3水平呈正相关。

2.3邻苯二甲酸酯与糖尿病

近年来有大量流行病学研究证据表明了邻苯二甲酸酯暴露与糖尿病发生发展之间的关联。Kim等研究评估了尿液中DEHP代谢物的百分比与女孩胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)的关系,结果发现DEHP代谢产物邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟己基)酯百分比与青春期前女孩的肥胖和IR存在正相关。Chen等也在年轻成年人中发现DEHP暴露可导致胰岛素及IR水平增高,而未在青少年中发现这种关联。