氨基苯甲酸酯类化合物作为有机化工中间体广泛应用于香料、染料、医药、农药等精细化工领域,发挥着不可或缺的作用,具有种类多,用途广和使用量小的特点。用量小导致该类化合物的市场价格较为昂贵,但采用大规模工业合成的路线又会出现产量过剩的问题,因此降低其小规模合成的工艺成本具有重大的经济价值。氨基苯甲酸酯类化合物的制备主要有两条途径:一是以硝基苯甲脂为原料,还原得到氨基苯甲酸酯;二是以氨基苯甲酸为原料,直接进行酯化,得到氨基苯甲酸酯。前者反应中还原步骤较难控制条件,难以小规模量产,后者反应中主要是氨基的存在导致酯化步骤反应产率低,产品纯度和质量难以保证。

2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯是大位阻苯胺的典型代表之一,是合成大位阻氮杂卡宾-金属催化剂的常用原料,具有价值较高,用量不大的特点。我们针对2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯公斤级合成的中的反应时间长、硫酸用量大,循环套用过程产率下降等问题,选择性的进行参数优化,以满足降低成本、提高产率的需求。2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯可用2-硝基-1,3-二甲基苯通过氧化、酯化、还原获得(路线1),或者通过氧化、还原、酯化获得(路线2)。考虑氨基苯甲酸的酯化过程中氨基的碱性和反应过程中的酸用量问题,我们选择路线1为合成2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的路线。

该路线小量合成较为顺利,但在放大实验暴露出氧化反应时间过长,产率降低的问题以及酯化反应套用时产率下降,杂质增加的问题[5],使其不能用于实际生产。经过对合成中这两个关键步骤进行优化,探索出一条减成本、缩时间的优化路线,为2-氨基-1,3-苯二甲酸二甲酯的小规模量产建立最佳合成路线,对医药中间体的使用开辟了广阔的前景,同时对其他类似医药中间体提供参考的合成工艺。

1实验

1.1仪器与试剂

仪器:WRX-2S显微热分析仪(温度已校正);BrukerAV400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂);NicoletIs50红外(KBr压片);LC-3100液相色谱仪。试剂:1,3-二甲基-2-硝基苯及高锰酸钾等实验原料均为工业纯,天津全和诚科技有限责任公司;甲醇及乙酸乙酯等溶剂为自购商品化工业纯原料,使用前未进一步提纯。

1.2合成

(1)TM1的合成称取1,3-二甲基-2-硝基苯(15.1g,0.1mol)、表面活性剂、氢氧化钠(6g,0.15mol)和150mL去离子水于带温度计的三口瓶中,加热并维持混合物的温度为95益,将高锰酸钾(63.2g,0.4mol)固体分六批,分批加入,直至体系紫色消失再加下一批。加完后趁热过滤,滤液冷却后用11盐酸酸化至pH为3,抽滤,水洗两次,干燥,得微黄色固体13.3g,产率63.3%。IR(vcm-1):3211,1740,1561,1383,769;1HNMR啄:7.39(t,1H),7.92(d,2H),11.00(s,2H)。

(2)TM2的合成取TM1(10.55g,0.05mol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF,0.1g)、氯化亚砜(17.7g,0.15mol)放入三口瓶中,升温至80益,尾气采用碳酸钠饱和溶液吸收。待反应至反应液由白色糊状变成淡黄色澄清液体后,继续加热1h,最终得到淡黄色2-硝基间苯二甲酰氯溶液。冷却后,不经其他处理,在搅拌下将过量无水甲醇(5mol)滴加到所合成的溶液中,加热至75益,3h后冷却至室温,抽滤,滤液回收套用,固体干燥得白色固体20.4g,产率85.6%。IR(vcm-1):2916,2851,1741,1559,1374,769。1HNMR啄:3.91(s,6H),7.65(d,1H),8.13(d,2H)。

(3)TM3的合成取TM2(23.9g,0.1mol),乙酸乙酯(100mL),钯碳(3g,10%)置于反应釜中,常压下通氢气(纯度99.9%)常温下反应。20小时后,开釜后抽滤回收钯碳,滤液浓缩回收绝大部分溶剂后冷却抽滤,干燥得黄色固体19.2g,产率92%,m.p.102~103益,液相色谱检测纯度99.15%(见图2)。IR(vcm1):3448,3336,2959,2848,1703,757;1HNMR啄:3.88(s,6H),6.56(t,1H),8.10(d,2H)。